Sanum. Suplemento 2. Vol. 8. Suplemento Especial Casos Clínico. Septiembre 2024. páginas 162 – 166

AUTORES:

Jheymmy Lorena Garcés M.D-Especialista en Pediatría clínica, Fundación Clínica Infantil Club Noel – Cali, Colombia.

Edward Jiménez Díaz. M.D- M.Sc Especialista en Pediatría. Especialidades complementarias: Pediatría Social y puericultura; Fundación Clínica Infantil Club Noel-Adscrito a la Universidad Libre Seleccional Cali-Grupo de investigación GRINPED, Cali, Colombia.

Jhan Sebastian Saavedra Torres, M.D- M. Sc en Cuidados paliativos- Universidad de Nebrija (Madrid- España). Residente de Medicina Familiar – Departamento de Clínicas Médicas- Pontificia Universidad Javeriana de Cali, Colombia.

Gloria Aurora Delgado Nacaza, M.D- Fundación Hospital San pedro, Unidad de cuidado intensivo, San Juan de Pasto, Colombia

Robert Alexander Cuadrado Guevara M.D- Universidad Tecnológica de Pereira- Departamento de Medicina Interna- Clínica de los Rosales, Pereira, Colombia.

Esteban Darío Zambrano López, M.D- Universidad San Martin, San Juan de Pasto, Colombia.

Ylanith Camila Lugo Sánchez M.D–Fundación Universitaria San Martin sede Cali- Valle del Cauca- Colombia.

 

Tipo de artículo: Caso clínico.

Sección: Pediatría y Medicina Familiar.

 

Fecha recepción: 26-08-2024

Fecha aceptación: 23-09-2024

 

RESUMEN

Se presenta un lactante masculino de 18 meses con fiebre alta, tos seca y dificultad respiratoria. Tras seis meses de buena salud, el niño desarrolló infecciones recurrentes, y la reciente suspensión de antibióticos profilácticos agravó su estado. La radiografía de tórax mostró consolidación y derrame pleural bilateral, confirmando infección por Streptococcus pneumoniae. Las pruebas inmunológicas revelaron bajos niveles de IgG, IgM e IgA, y citometría de flujo mostró ausencia de linfocitos B, indicando agammaglobulinemia ligada al X. Esta enfermedad genética, causada por una mutación en el gen BTK, compromete la producción de anticuerpos, requiriendo terapia de reemplazo y antibióticos para manejo y prevención de infecciones.

PALABRAS CLAVE

Agammaglobulinemia;

Tirosina Quinasa de Bruton;

Síndrome de Inmunodeficiencia Primaria;

Linfocitos B;

Streptococcus pneumoniae.

SUMMARY

A male infant, 18 months old, presented with high fever, dry cough, and respiratory distress. After six months of good health, the child developed recurrent infections, and the recent discontinuation of prophylactic antibiotics exacerbated his condition. A chest X-ray revealed consolidation and bilateral pleural effusion, confirming infection with Streptococcus pneumoniae. Immunological tests showed low levels of IgG, IgM, and IgA, and flow cytometry revealed an absence of B lymphocytes, indicating X-linked agammaglobulinemia. This genetic disorder, caused by a mutation in the BTK gene, impairs antibody production and requires replacement therapy and antibiotics for management and infection prevention.

KEYWORDS

Agammaglobulinemia;

Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase;

Primary Immunodeficiency Diseases;

B-Lymphocytes;

Streptococcus pneumoniae.

METODOLOGÍA

El presente reporte de caso clínico se centra en un lactante de 18 meses con diagnóstico de Agammaglobulinemia ligada al X. La metodología incluye una revisión exhaustiva de la historia clínica del paciente, que abarca síntomas iniciales, evolución del cuadro clínico y resultados de estudios diagnósticos. La evaluación comenzó con la recopilación de datos clínicos y antecedentes médicos relevantes, seguidos por pruebas de laboratorio para evaluar los niveles de inmunoglobulinas y la presencia de linfocitos B. Se realizaron hemocultivos para identificar patógenos y se efectuaron radiografías de tórax para observar signos de consolidación y derrame pleural.

La confirmación del diagnóstico se obtuvo mediante pruebas de citometría de flujo y secuenciación genética del gen BTK. La metodología también incluyó una revisión de la literatura científica para contextualizar el diagnóstico y tratamiento, así como la evaluación de opciones terapéuticas para el manejo de la enfermedad.

PRESENTACIÓN DE CASO

El paciente, un lactante mayor de 18 meses de edad y de sexo masculino, fue llevado a urgencias debido a fiebre alta, falta de aliento y tos seca. Aunque había estado saludable hasta los 6 meses, su historial reciente incluye episodios recurrentes de otitis media tratados con antibióticos profilácticos. Estos antibióticos fueron recientemente suspendidos y, poco después, el paciente desarrolló tos y fiebre antes de su ingreso hospitalario. Durante la hospitalización, se observó letargo, taquipnea y disminución de los ruidos pulmonares. Una radiografía de tórax mostró consolidación y derrame pleural bilateral, atribuibles a Streptococcus pneumoniae según los hemocultivos posteriores. Las pruebas inmunológicas revelaron niveles muy bajos de IgG, IgM e IgA, lo que sugiere un posible trastorno de inmunodeficiencia primaria, confirmado por citometría de flujo que mostró un déficit de linfocitos B. La consulta con inmunología pediátrica sugirió agammaglobulinemia ligada al X, confirmada por la secuenciación del gen BTK.

GENERALIDADES

La Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X es una enfermedad genética hereditaria que afecta principalmente a los varones y está caracterizada por la ausencia o reducción significativa de linfocitos B y la incapacidad para producir anticuerpos de manera adecuada (1,2). Algunas fuentes informan que la Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X se presenta a una tasa de 1 por cada 190.000 nacidos vivos, con una frecuencia de 1 por cada 100.000 recién nacidos varones, y una prevalencia estimada de 1 a 9 por cada 1.000.000 (3,4).

Ausencia o reducción de linfocitos B circulantes: En la Agammaglobulinemia ligada al X, hay una falla en la maduración de los linfocitos B en la médula ósea, lo que resulta en una disminución o ausencia de estos linfocitos en la circulación periférica. Los linfocitos B son responsables de producir los anticuerpos (inmunoglobulinas IgG, IgM, IgA) que son cruciales para la inmunidad humoral (2,3).

Bajas concentraciones de anticuerpos séricos (IgG, IgM, IgA): Debido a la falta de linfocitos B funcionales, los pacientes con Agammaglobulinemia X-linked no pueden producir cantidades adecuadas de anticuerpos. Por lo tanto, las pruebas inmunológicas revelan niveles muy bajos de inmunoglobulinas en suero, lo que los hace más susceptibles a infecciones recurrentes, especialmente de origen bacteriano (3,4).

Citometría de flujo: Esta técnica se utiliza para analizar las poblaciones de células inmunes en muestras de sangre. En la Agammaglobulinemia ligada al X, la citometría de flujo puede mostrar una disminución o ausencia de linfocitos B circulantes, confirmando así el diagnóstico (5,6).

OBSERVACIÓN DEL CASO

Este caso clínico describe Agammaglobulinemia ligada al X, previamente conocida como Agammaglobulinemia de Bruton. Las características distintivas del caso incluyen un historial de múltiples infecciones después de los seis meses de edad, antecedentes familiares con un tío materno fallecido por infección durante la lactancia, y una grave infección actual por Streptococcus pneumoniae. Además, se observa una ausencia de linfocitos B circulantes. La causa principal de esta condición es una mutación en el gen BTK (tirosina de Bruton), situado en el cromosoma X, esencial para la señalización y maduración normales de las células B. Esta mutación afecta el dominio catalítico de la proteína BTK, resultando en una deficiencia o disminución significativa de las inmunoglobulinas IgA, IgG e IgM. Esta deficiencia compromete la opsonización eficaz de bacterias encapsuladas como Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae, dejando a los pacientes altamente susceptibles a infecciones recurrentes.

RESULTADOS

El niño afectado está relativamente protegido por los anticuerpos maternos circulantes hasta los 4 y 6 meses de edad. Por lo demás no hay afección del sistema inmunitario del niño. Pero conforme se reducen las concentraciones de los anticuerpos maternos, el lactante mayor se hace mas susceptible cada vez más a infección, en especial bacterias encapsuladas (4-6).

Actualmente no existe cura; sin embargo, se puede tratar de manera temprana con terapia de reemplazo de inmunoglobulina y antibióticos para prevenir y tratar las infecciones. Si bien esta vía de tratamiento de por vida es costosa, ha sido el pilar del tratamiento durante los últimos cincuenta años (2-4).

La Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X resulta de mutaciones en el gen de la tirosina quinasa de Bruton (Btk), localizado en el brazo largo (q) del cromosoma X (Xq21.3-Xq22), afectando principalmente a varones. Se han documentado numerosas mutaciones causantes de esta condición, que incluyen cambios de sentido, cambios de marco de lectura, deleciones, inserciones, codones de terminación prematura y mutaciones puntuales (1-4).

Cuando la mutación que causa la enfermedad afecta a un gen del cromosoma X, una copia del gen mutante es suficiente para causar la enfermedad. En teoría, esto significa que la Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X afectará al 50% de los varones nacidos de madres portadoras (2-5).

Principio del formulario

Final del formulario

DISCUSIÓN

Este caso enfatiza la necesidad de considerar diversos diagnósticos diferenciales en trastornos de inmunodeficiencia primaria, además describe a un lactante mayor de 18 meses con antecedentes de salud hasta los 6 meses, seguido de episodios recurrentes de otitis media tratados con antibióticos profilácticos suspendidos recientemente. Ingresó a urgencias con fiebre alta, falta de aliento y tos seca, manifestando letargo y taquipnea durante la hospitalización. La radiografía reveló consolidación y derrame pleural bilateral, con hemocultivos positivos para Streptococcus pneumoniae. Las pruebas inmunológicas mostraron niveles muy bajos de IgG, IgM e IgA, indicativos de posible agammaglobulinemia ligada al X, confirmada por citometría de flujo. La deficiencia de linfocitos B y la mutación en el gen BTK explican la incapacidad para producir anticuerpos adecuados, aumentando la vulnerabilidad a infecciones, especialmente bacterias encapsuladas.

DISCUSSION

This case highlights the need to consider various differential diagnoses in primary immunodeficiency disorders. It describes an 18-month-old infant with a history of good health until six months of age, followed by recurrent otitis media treated with recently discontinued prophylactic antibiotics. The patient presented to the emergency department with high fever, shortness of breath, and dry cough, showing lethargy and tachypnea during hospitalization. The chest X-ray revealed consolidation and bilateral pleural effusion, with blood cultures positive for Streptococcus pneumoniae. Immunological tests showed very low levels of IgG, IgM, and IgA, suggesting possible X-linked agammaglobulinemia, confirmed by flow cytometry. The B lymphocyte deficiency and mutation in the BTK gene explain the inability to produce adequate antibodies, increasing susceptibility to infections, especially encapsulated bacteria.

CONCLUSIÓN

En conclusión, este caso ilustra las características clínicas y diagnósticas de la Agammaglobulinemia ligada al X. Se destaca la importancia de reconocer los síntomas iniciales, como infecciones recurrentes y una historia familiar sugestiva. La confirmación del diagnóstico mediante pruebas inmunológicas y citometría de flujo subraya la falta de linfocitos B y la reducción de inmunoglobulinas séricas como hallazgos distintivos.

El manejo temprano con terapia de reemplazo de inmunoglobulina y antibióticos es crucial para mitigar el riesgo de infecciones graves. Este caso subraya la necesidad de un enfoque integrado para el diagnóstico y manejo de trastornos de inmunodeficiencia primaria en pediatría. Tienen pobre esperanza de vida, pueden llegar a tener casos de solo concluir los 10 años de posibilidad ante los múltiples riesgos de caer en infecciones (4-6).

CONCLUSION

In conclusion, this case illustrates the clinical and diagnostic features of X-linked agammaglobulinemia. It underscores the importance of recognizing early symptoms, such as recurrent infections and a suggestive family history. Confirmation of the diagnosis through immunological tests and flow cytometry highlights the absence of B lymphocytes and reduced serum immunoglobulins as distinctive findings. Early management with immunoglobulin replacement therapy and antibiotics is essential to mitigate the risk of severe infections. This case emphasizes the need for an integrated approach to the diagnosis and management of primary immunodeficiency disorders in pediatrics. Patients with X-linked agammaglobulinemia often have a poor life expectancy, with some cases concluding by around 10 years of age due to the high risk of infections.

PUBLICACIÓN

El presente artículo no ha sido presentado como comunicación oral-escrita en ningún congreso.

DECLARACIÓN ÉTICA

Según la ley colombiana, los informes de casos no necesitan ser aprobados por el Comité de Ética; sin embargo, el trabajo cumple con los lineamientos éticos de la declaración de Helsinki y el convenio de Oviedo.

DECLARACIÓN DE TRANSPARENCIA

Los autores aseguran que el manuscrito es un artículo honesto, adecuado y transparente; que ha sido enviado a la revista científica SANUM, que no ha excluido aspectos importantes del estudio y que las discrepancias del análisis se han argumentado, siendo registradas cuando éstas han sido relevantes.

CONSENTIMIENTO

Los autores confirman que se ha obtenido del paciente el consentimiento por escrito para el envío y la publicación del texto asociado al informe de caso de acuerdo con la guía COPE.

FINANCIACIÓN

No se obtuvo financiamiento.

CONFLICTO DE INTERESES

Ninguno declarado.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen a (Pontificia Universidad Javeriana de

Cali- Colombia y Fundación Clínica Infantil Club Noel- Cali- Colombia), por su ayuda en el seguimiento y apoyo a la atención de los pacientes.

BIBLIOGRAFÍA

1. Khan WN. Regulation of B lymphocyte development and activation by Bruton’s tyrosine kinase. Immunol Res. 2001;23(2-3):147-56. doi: 10.1385/IR:23:2-3:147. PMID: 11444380.
2. Viti R, Marcellusi A, Capone A, Matucci A, Vultaggio A, Pignata C, Spadaro G, Vacca A, Marasco C, Agostini C, Mennini FS. Direct and Indirect Costs of Immunoglobulin Replacement Therapy in Patients with Common Variable Immunodeficiency (CVID) and X-Linked Agammaglobulinemia (XLA) in Italy. Clin Drug Investig. 2018 Oct;38(10):955-965. doi: 10.1007/s40261-018-0688-3. PMID: 30191508.
3. Abolhassani H, Vitali M, Lougaris V, Giliani S, Parvaneh N, Parvaneh L, Mirminachi B, Cheraghi T, Khazaei H, Mahdaviani SA, Kiaei F, Tavakolinia N, Mohammadi J, Negahdari B, Rezaei N, Hammarstrom L, Plebani A, Aghamohammadi A. Cohort of Iranian Patients with Congenital Agammaglobulinemia: Mutation Analysis and Novel Gene Defects. Expert Rev Clin Immunol. 2016;12(4):479-86. doi: 10.1586/1744666X.2016.1139451. Epub 2016 Feb 24. PMID: 26910880.
4. Lackey AE, Ahmad F. X-Linked Agammaglobulinemia. [Updated 2023 Jul 3]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549865/
5. Abolhassani H, Vitali M, Lougaris V, Giliani S, Parvaneh N, Parvaneh L, Mirminachi B, Cheraghi T, Khazaei H, Mahdaviani SA, Kiaei F, Tavakolinia N, Mohammadi J, Negahdari B, Rezaei N, Hammarstrom L, Plebani A, Aghamohammadi A. Cohort of Iranian Patients with Congenital Agammaglobulinemia: Mutation Analysis and Novel Gene Defects. Expert Rev Clin Immunol. 2016;12(4):479-86. doi: 10.1586/1744666X.2016.1139451. Epub 2016 Feb 24. PMID: 26910880.
6. Wang XC. [Clinical features of X-linked agammaglobulinemia: analysis of 8 cases]. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2004 Aug;42(8):564-7. Chinese. PMID: 15347438.